Handlingarna kretsar kring ett gäng socialt fumliga men briljanta forskare vid California Institute of Technology i Pasadena. Tillvaron präglas av avancerad vetenskap, samlande av serietidningar, datorspel och fasta rutiner för måltider och filmkvällar i lägenheten som delas av fysikerna Sheldon och Leonard. Persongalleriet utökas med den experimentella fysikern Howard, astrofysikern Rajesh samt servitrisen Penny som flyttar in i lägenheten mitt över korridoren.