Handlingen kretsar kring forskaren Dr. David Banner, mästerligt gestaltad av Bill Bixby, som efter en olycka i sitt laboratorium drabbas av en genetisk mutation. När han utsätts för intensiv ilska eller stress förvandlas han till ett sju fot högt, muskulöst och ursinnigt grönt monster, spelad av kroppsbyggaren Lou Ferrigno. Efter att ha anklagats för mordet på en kollega tvingas Banner leva på flykt under falska namn, alltid sökande efter ett botemedel. I hälarna har han den ihärdige och smått besatte journalistduon Jack McGee, som jagar varelsen för att avslöja sanningen för världen.

Varje avsnitt följer ett klassiskt "vandrande hjälten"-upplägg där Banner anländer till ett nytt lokalsamhälle, dras in i orättvisor eller andras personliga kriser, och slutligen tvingas använda sin okontrollerbara alter ego för att skipa rättvisa. Det vemodiga och ikoniska slutet i varje avsnitt, där den ensamme Banner promenerar längs landsvägen till tonerna av Joe Harnes sorgsna pianomelodi The Lonely Man, blev ett av televisionshistoriens mest igenkännliga signum.